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Salk科学家揭示了新的抗体结合,告知肝癌,抗体设计

在结构生物学中,某些分子是如此罕见,它们只能用一套独特的工具捕获。这正是由Salk科学家领导的多机构研究小组如何定义抗体如何识别称为磷酸组氨酸的化合物的方法,该化合物是一种高度不稳定的分子,已发现在某些形式的癌症(例如肝癌,乳腺癌和神经母细胞瘤)中起着重要作用。

这些见解不仅使研究人员能够对磷酸组氨酸及其在癌症中的潜在作用进行更深入的研究,而且还将使科学家能够操纵抗体结合位点的形状和原子组成,以便将来设计出效率更高的抗体。 。该研究于2月5日发表在《美国国家科学院院刊》上。

“我们很高兴看到这些新的抗体结构揭示了抗原结合的新原理。现在,我们可以重新设计这些抗体,并设计它们的特性以使其更有效。” Salk的Renato Dulbecco主席兼美国癌症协会教授Tony Hunter说道。 “这项工作还可能为其他科学家提供更适合其研究目的的磷酸组氨酸抗体。”

氨基酸以精确的顺序连接在一起形成蛋白质,并且其中的一些氨基酸会发生化学转化,从而改变蛋白质的活性,无论是好是坏。一种这样的转化是称为磷酸化的过程,当将称为磷酸盐的化合物添加到氨基酸中时,会改变其形状和电荷。此前,亨特(Hunter)表明氨基酸酪氨酸上的磷酸化可以推动癌症发展,这一发现导致了许多抗癌药物的出现。最近,亨特将注意力转向氨基酸组氨酸的磷酸化(产生磷酸组氨酸),怀疑该过程也可能在人类疾病中起作用。

Hunter开发了一套能够与蛋白质中的磷酸组氨酸结合的抗体,并使用化学稳定的磷酸组氨酸类似物来开发一系列可以识别这些形式的单克隆抗体。下一步是准确了解抗体如何与磷酸组氨酸结合。这促使亨特与斯克里普斯研究所的汉森结构生物学教授,同时也是世界著名的专家伊恩·威尔逊(Ian Wilson)合作,利用蛋白质晶体学来定义抗体结构,以研究磷酸组氨酸抗体的结构。

“在过去的七年中,我和我的长期同事托尼一直在进行这个项目的合作,”威尔逊说。 “我们获得了关于抗体如何进化以识别与蛋白质连接的磷酸酯的新见解,这非常令人满意。”

为了找出如何识别磷酸组氨酸,他们需要通过结合磷酸组氨酸的作用使抗体成像,从而在与磷酸组氨酸肽结合的每种抗体之间形成晶体。

“要了解抗体与磷酸组氨酸之间的分子相互作用,我们需要对其进行详细研究,” Salk博士后研究员,X射线晶体学专家Rajasree Kalagiri说。 “一旦获得形成晶体的抗体,我们就会用X射线轰击那些晶体以获得衍射图样。然后,我们应用了将衍射图转换为三维电子密度图的方法,然后将其用于识别抗体的原子结构。”

研究小组解决了两种类型的抗体晶体结构,准确揭示了磷酸组氨酸周围如何排列不同的氨基酸以使其紧密结合。它们的五个结构是先前报道的磷酸特异性抗体结构数量的两倍以上,并提供了有关抗体如何识别磷酸酯和连接的组氨酸的见解。他们还在结构水平上揭示了两种类型的抗体如何识别不同形式的磷酸组氨酸,这将使科学家们将来能够设计出改良的抗体。

这项研究的其他作者是Salk的Jill Meisenhelder和Stephen R. Fuhs。斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的罗宾·斯坦菲尔德(Robyn Stanfield);加州大学圣地亚哥分校的詹姆斯·克莱尔(James J. La Clair)。

这项工作是由美国国立卫生研究院国家癌症研究所资助的; Leona M.和Harry B. Helmsley慈善信托基金;以及斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的斯卡格斯化学生物学研究所(Skaggs Chemical Biology)。

(来源:EurekAlert,2021年)