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Salk 과학자, 새로운 항체 결합, 간암, 항체 설계에 대한 정보 공개

구조 생물학에서 일부 분자는 매우 특이하여 고유 한 도구 세트로만 포착 할 수 있습니다. 이것이 바로 Salk 과학자들이 이끄는 여러 기관의 연구팀이 항체가 포스 포 히스티딘이라는 화합물을 인식 할 수있는 방법을 정의한 방법입니다. 이는 간암, 유방암, 신경 모세포종과 같은 일부 형태의 암에서 중심 역할을하는 것으로 밝혀진 매우 불안정한 분자입니다. .

이러한 통찰력은 포스 포 히스티딘과 암에서의 잠재적 인 역할에 대한보다 진보 된 연구를위한 연구자들을 설정했을뿐만 아니라 과학자들이 미래에 더욱 효율적인 항체를 설계하기 위해 항체 결합 부위의 모양과 원자 구성을 조작 할 수있게합니다 . 이 연구는 2 월 5 일 국립 과학원 회보에 실렸다.

“우리는 이러한 새로운 항체 구조가 항원 결합의 새로운 원리를 드러내게되어 기쁩니다. 이제 우리는 이러한 항체를 재 설계하고 그 특성을 엔지니어링하여보다 효율적으로 만들 수 있습니다.”라고 Salk의 Renato Dulbecco 의장 겸 미국 암 학회 교수이자이 논문의 선임 저자 인 Tony Hunter는 말합니다. "이 연구는 다른 과학자들에게 그들의 연구 목적에 더 적합한 포스 포 히스티딘 항체를 제공 할 수도 있습니다."

아미노산은 정확한 서열로 결합되어 단백질을 형성하며, 그중 일부는 단백질의 활성을 좋든 나쁘게 변화시킬 수있는 화학적 변형을 겪을 수 있습니다. 이러한 변형 중 하나는 인산화 (phosphorylation)라고하는 과정으로, 인산염이라는 화합물이 아미노산에 첨가되어 그 모양과 전하가 변합니다. 이전에 Hunter는 아미노산 티로신의 인산화가 암 진행을 촉진 할 수 있다는 것을 보여 주었으며,이 발견은 수많은 항암제를 낳았습니다. 최근에 Hunter는 아미노산 히스티딘 (포스 포 히스티딘 생성)의 인산화에 관심을 돌 렸으며, 그 과정이 인간의 질병에서도 역할을 할 수 있다고 의심했습니다.

Hunter는 단백질에서 포스 포 히스티딘에 결합 할 수있는 항체 제품군을 개발했으며 화학적으로 안정화 된 포스 포 히스티딘 유사체를 사용하여 이러한 형태를 인식 할 수있는 일련의 단일 클론 항체를 개발했습니다. 다음 단계는 항체가 포스 포 히스티딘에 어떻게 결합 할 수 있는지 정확히 이해하는 것이 었습니다. 이로 인해 Hunter는 스크립스 연구소의 구조 생물학 교수이자 항체 구조를 정의하고 포스 포 히스티딘 항체의 구조를 연구하기 위해 단백질 결정학을 사용하는 세계적으로 유명한 전문가 인 Ian Wilson과 협력하게되었습니다.

“장기 동료 인 Tony와 저는 지난 7 년 동안이 프로젝트에 협력 해 왔습니다.”라고 Wilson은 말합니다. "우리는 항체가 단백질에 연결된 인산염을 인식하도록 진화 할 수있는 방법에 대한 새로운 통찰력을 얻었습니다. 이는 매우 만족 스럽습니다."

포스 포 히스티딘이 어떻게 인식되는지 알아보기 위해, 그들은 포스 포 히스티딘과 결합하는 작용으로 항체를 이미지화해야했고, 따라서 포스 포 히스티딘 펩티드에 결합 된 각 항체 사이에 결정이 형성되었습니다.

“항체와 포스 포 히스티딘 사이의 분자 상호 작용을 이해하기 위해 우리는 그것들을 아주 자세하게 살펴볼 필요가있었습니다.”라고 Salk 박사후 연구원이자 X 선 결정학 전문가 인 Rajasree Kalagiri는 말합니다. “우리가 결정을 형성하는 항체를 얻었을 때, 우리는 회절 패턴을 얻기 위해 그 결정에 X- 선을 폭격했습니다. 그런 다음 회절 패턴을 3 차원 전자 밀도 맵으로 변환하는 방법을 적용한 다음 항체의 원자 구조를 식별하는 데 사용했습니다.”

연구팀이 해결 한 두 가지 유형의 항체 결정 구조는 포스 포 히스티딘 주변에 서로 다른 아미노산이 단단히 결합하는 방식을 정확히 밝혀 냈습니다. 이들의 5 개 구조는 이전에보고 된 포스 포 특이 적 항체 구조의 두 배 이상이며 항체가 인산염과 연결된 히스티딘을 모두 인식하는 방법에 대한 통찰력을 제공합니다. 그들은 또한 두 가지 유형의 항체가 서로 다른 형태의 포스 포 히스티딘을 인식하는 방법을 구조적 수준에서 밝히고,이를 통해 과학자들은 향후 개선 된 항체를 조작 할 수 있습니다.

연구에 참여한 다른 저자는 Salk의 Jill Meisenhelder와 Stephen R. Fuhs였습니다. Scripps 연구소의 Robyn Stanfield; 캘리포니아 대학 샌디에이고의 James J. La Clair.

이 연구는 국립 보건원의 국립 암 연구소에서 자금을 지원했습니다. Leona M. 및 Harry B. Helmsley 자선 신탁; 스크립스 연구소의 Skaggs 화학 생물학 연구소.

(출처 : EurekAlert, 2021)