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Salk科學家揭示了新的抗體結合,告知肝癌,抗體設計

在結構生物學中,某些分子是如此罕見,它們只能用一套獨特的工具捕獲。這正是由Salk科學家領導的多機構研究小組如何定義抗體如何識別稱為磷酸組氨酸的化合物的一種方法,該化合物是一種高度不穩定的分子,已發現在某些形式的癌症(例如肝癌,乳腺癌和神經母細胞瘤)中起著重要作用。

這些見解不僅使研究人員能夠對磷酸組氨酸及其在癌症中的潛在作用進行更深入的研究,而且還將使科學家能夠操縱抗體結合位點的形狀和原子組成,以便將來設計出效率更高的抗體。 。該研究於2月5日發表在《美國國家科學院院刊》上。

“我們很高興看到這些新的抗體結構揭示了抗原結合的新原理。現在,我們可以重新設計這些抗體,並設計它們的特性以使其更有效。” Salk的Renato Dulbecco主席兼美國癌症協會教授Tony Hunter說道。 “這項工作還可能為其他科學家提供更適合其研究目的的磷酸組氨酸抗體。”

氨基酸以精確的順序連接在一起形成蛋白質,並且其中的一些氨基酸會發生化學轉化,從而改變蛋白質的活性,無論是好是壞。一種這樣的轉化是稱為磷酸化的過程,當將稱為磷酸鹽的化合物添加到氨基酸中時,會改變其形狀和電荷。此前,亨特(Hunter)表明氨基酸酪氨酸上的磷酸化可以推動癌症發展,這一發現導致了許多抗癌藥物的出現。最近,亨特將注意力轉向氨基酸組氨酸的磷酸化(產生磷酸組氨酸),懷疑該過程也可能在人類疾病中起作用。

Hunter開發了一套能夠與蛋白質中的磷酸組氨酸結合的抗體,並使用化學穩定的磷酸組氨酸類似物來開發一系列可以識別這些形式的單克隆抗體。下一步是準確了解抗體如何與磷酸組氨酸結合。這促使亨特與斯克里普斯研究所的漢森結構生物學教授,同時也是世界著名的專家伊恩·威爾遜(Ian Wilson)合作,利用蛋白質晶體學來定義抗體結構,以研究磷酸組氨酸抗體的結構。

“在過去的七年中,我和我的長期同事托尼一直在進行這個項目的合作,”威爾遜說。 “我們獲得了關於抗體如何進化以識別與蛋白質連接的磷酸酯的新見解,這非常令人滿意。”

為了找出如何識別磷酸組氨酸,他們需要通過結合磷酸組氨酸的作用使抗體成像,從而在與磷酸組氨酸肽結合的每種抗體之間形成晶體。

“要了解抗體與磷酸組氨酸之間的分子相互作用,我們需要對其進行詳細研究,” Salk博士後研究員,X射線晶體學專家Rajasree Kalagiri說。 “一旦獲得形成晶體的抗體,我們就會用X射線轟擊那些晶體以獲得衍射圖樣。然後,我們應用了將衍射圖轉換為三維電子密度圖的方法,然後將其用於識別抗體的原子結構。”

研究小組解決了兩種類型的抗體晶體結構,準確揭示了磷酸組氨酸周圍如何排列不同的氨基酸以使其緊密結合。它們的五個結構是以前報導的磷酸特異性抗體結構的兩倍以上,並提供了有關抗體如何識別磷酸酯和連接的組氨酸的見解。他們還在結構水平上揭示了兩種類型的抗體如何識別不同形式的磷酸組氨酸,這將使科學家們將來能夠設計出改良的抗體。

這項研究的其他作者是Salk的Jill Meisenhelder和Stephen R. Fuhs。斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的羅賓·斯坦菲爾德(Robyn Stanfield);加州大學聖地亞哥分校的詹姆斯·克萊爾(James J. La Clair)。

這項工作是由美國國立衛生研究院國家癌症研究所資助的; Leona M.和Harry B. Helmsley慈善信託基金;以及斯克里普斯研究所的斯卡格斯化學生物學研究所。

(來源:EurekAlert,2021年)